人體微生物研究能改善臨床腫瘤治療嗎?    
2018年03月13日
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美國時間2018年1月5日《Cancer Therapy Advisor》報道表示,在人類微生物組項目完成后,研究人員開始解開我們體內令人眼花繚亂的細菌和其他微生物的基因。他們的目標是評估細菌對人類健康的影響

利用突破性的DNA測序技術,科學家們確定了數以百萬計的基因和成千上萬種不同的物種,在我們體內的各種各樣的細菌、病毒、真菌和單細胞微生物構成了人體的微生物世界 。

“微生物群落是一種復雜的代謝器官系統,相當于肝臟,”Lita Proctor博士說,她是美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)一項長達十年的項目的協調人,該項目于今年9月正式結束。“我們現在正試圖更好地理解它,”她說,通過分析微生物如何相互作用和相互交流,以及它們所生存的環境以及它們的人類宿主。

Proctor博士說,令人驚訝的是,也許有益的細菌遠遠多于致病的細菌。眾所周知,無害的微生物可以發揮許多重要的身體功能,從合成維生素、代謝藥物到在母乳中充當分子誘餌,以保護嬰兒免受潛在的有害細菌的侵害。

在腫瘤學領域,最近的幾項研究表明,腸道內特定細菌的存在或缺失可能決定一些患者對免疫療法的反應。這些研究被廣泛認為是通向最終臨床應用的重要步驟,但是,這些研究是小型的且具有回顧性。

據Proctor博士說,人們對微生物群落的興趣以及其轉化醫學的潛力正在加速,“在開發的早期階段吸引了大量的關注。”

她說,許多公司都在嘗試開發微生物產品,這些產品“如雨后春筍般涌現”。

位于馬薩諸塞州劍橋市的Seres Therapeutics公司在11月宣布,公司與德克薩斯州休斯頓市的MD安德森癌癥中心和加州舊金山的帕克癌癥免疫治療中心合作,將在未來6個月內啟動推進一項臨床試驗,以測試其晚期或轉移性黑色素瘤患者的口服微生物療法。

該試驗的設計將依賴于MD 安德森的基因組醫學和外科腫瘤學副教授Jennifer Wargo博士及其同事在去年11月科學雜志上發表的研究成果,他們發現腸道中的某些細菌可改善患者對抗PD-1檢查點抑制劑的反應,而其他的細菌則會抑制反應。 他們的工作成果于去年11月在科學雜志上發表。

Wargo博士說,決定研究哪種細菌,不是來自她的團隊,而是來自研究人員分析其口腔和腸道細菌后的患者自己。 雖然在口腔細菌中響應者和非響應者之間沒有差異,但她說,腸道細菌的差異“就像晝夜”。不僅細菌群體不同的患者在免疫治療方面的表現要好于那些缺乏多樣性的患者,組成細菌群體的特定細菌類型的數量也很重要。

但細菌如何改善免疫反應尚不清楚。Wargo博士說,攜帶有利細菌的病人體內的CD-8T細胞數量更高,抗原呈遞細胞增多,這表明“正確”的細菌可能會使免疫系統更好地識別癌細胞。Seres公司希望能在其制劑中捕獲到足夠多的有益細菌,以提高患者對PD1抗體治療的反應,目前反應率僅為25%。

盡管使用細菌作為藥物的想法還處于萌芽階段,但科學家們說,在腸胃疾病中最早作為藥物使用,特別是對抗艱難梭狀芽胞桿菌,已經取得了一些成功。根據馬里蘭州貝塞斯達國家癌癥研究所癌癥免疫科主任兼杰出研究員Giorgio Trinchieri博士的說法,當這些抗生素抗性腸道感染發生時,通過糞便微生物移植來補充正常細菌的效果很好。大多數感染這些病毒的患者通常都是年老體弱的患者,所以“在這種情況下,我們給他們提供原有的菌群。”

但是,在癌癥中,這更加困難,”Trinchieri博士說。“你需要確切知道‘好’微生物是什么,然而我們還做不到這種程度。”

關于最新的癌癥研究,包括Wargo博士的研究結果和法國的一項研究表明,抗生素可能會破壞檢查點抑制劑的有效性,Trincheri博士也將其描述為重要的工作. 他說,“以前的大多數研究都是在老鼠身上完成的,這些清楚地表明了臨床意義。”

除即將進行的德克薩斯試驗外,匹茲堡大學健康科學學院的第二項臨床研究即將開始。研究人員將使用糞便移植治療pd -1抗體免疫治療失敗的晚期黑素瘤患者。將對這些藥物作出反應的黑色素瘤患者的正常細菌通過結腸鏡檢查送入無反應者的腸道。

該大學希爾曼癌癥中心的首席研究員兼腫瘤學家/血液學家Diwakar Davar說,匹茲堡研究是第一個獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準專門用于治療癌癥的研究。第一次移植預計將于2018年2月進行,招募工作已經開始。

在移植前,捐贈者和受贈者的糞便都將標識所有的細菌,病毒和其他微生物。Davar博士說,只有那些接受了PD-1抗體治療2年或更長時間捐贈者的微生物才會被接受,因為這個時間段做出反應的復發風險最低,這可能是最好的抗癌微生物。

最終,隨著這些研究和其他早期研究的結果的展開,科學家們希望能夠定義一個功能健康的微生物群落,不僅僅是在癌癥中,而是在整個健康生活范圍內。這樣做的結果是,監控或操縱我們體內的這些終身乘客,有一天會改善人類的健康。

Trinchieri博士說,“這一切都回到了腸道的生態環境,一旦形成,我們的微生物群在我們的一生中會保持相當穩定的狀態,直到衰老或疾病將它們轉化為潛在的病原體。”

參考文獻

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