FDA擴大Afatinib對肺癌適應癥的批準    
2018年02月12日
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美國時間2018年1月14日,美國食品藥品監督管理局(FDA)已經將Afatinib(阿法替尼,Gilotrif)的前線指征擴大到包括在L861Q,G719X和/或S768I中具有罕見EGFR改變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療

罕見的非耐藥性EGFR突變的批準是基于32例第II階段LUX-Lung 2試驗(LL2)和隨機III期試驗LUX-Lung 3(LL3)和LUX-Lung 6(LL6)。 確定的afatinib對這些患者的客觀有效率(ORR)為66%(95%置信區間47%-81%)。 在這些反應中,52%的人反應持續時間≥12個月,33%的人反應持續時間≥18個月。

Afatinib最初于2013年被FDA批準用于治療外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換的轉移性NSCLC。 在2016年,這一適應癥擴大到納入以鉑類為基礎的化療進展后的鱗狀上皮細胞癌患者治療。

“對于我們迄今為止沒有選擇的患者,除了化療外,我們實際上阿法替尼是一個以證據為基礎的治療選擇,我認為這將是一個非常有價值的補充。”瑞典癌癥研究所瑞典醫學中心(Swedish Cancer Institute of Swedish Medical Center)胸外科腫瘤學家H. Jack West博士在接受《 OncLive》采訪時說。 “在過去的兩年中,我們已經了解到,EGFR突變不僅僅是一個二元的”有或沒有突變的問題”,它比這更復雜,88%到90%的患者有1或2個常見的EGFR突變, 還有10%至12%是罕見的EGFR突變。”

異常EGFR突變患者的總體發生率在LL2(n = 23)中為18%,在LL3(n = 37)和LL6(n = 40)中均為11%。 Posthoc分析檢查了接受afatinib的3項試驗中75例患者(13%)的EGFR突變陽性,包括耐藥性改變。 該批準是專門針對那些在臨床試驗中有32名患者的非耐藥EGFR改變的患者。

從歷史上看,對于這些罕見的突變,我們的第一代抑制劑可能是徒勞無益的,如厄洛替尼(erlotinib,特羅凱)或吉非替尼(gefitinib,易瑞沙)。 但是,阿法替尼的研究得到了更好的結果, “West說,”對于外顯子20插入或T790M來說效果不佳,但是對于我們現在所做的許多其他突變來說,現在可以為這些罕見的突變選擇阿法替尼。“

在32名患者中,中位年齡為60.5歲(范圍32-79歲),大部分為亞洲人(97%)。 大多數患者的ECOG表現狀態為1(63%),38%的患者評分為0分。三分之二的患者從不吸煙(66%),大部分患有IV期疾病(97%),其余患者 IIIb期NSCLC。 12%的患者已經接受了先前的晚期或轉移性疾病的系統治療。

總體而言,21例患者有1個單獨的突變,其余11例為2個突變。

單一S7681突變的1例患者反應持續時間為37.3個月。 伴有G719X突變的8例患者中有6例(75%)有效,反應持續時間長達25.2個月。

有L861Q突變的12例患者中有7例(58%)有效,反應持續時間為2.8?20.6個月。

最常見的共同突變是S768I和G719X,其中5名患者中有4名有反應(80%)。 S768I和L858R突變的2名患者中,有1名患者的反應持續時間為34.5個月以上。 G719X和L861Q突變的3名患者中有2名有反應,并且L861Q和Del19突變的1名患者沒有反應。

FDA指出,在所有研究中,≥20%的患者最常見的不良事件(AEs)報告為腹瀉,皮疹,痤瘡樣皮炎,口腔炎,甲溝炎,皮膚干燥,食欲下降,惡心,嘔吐和瘙癢。 在更廣泛的適應癥中,有29%的患者使用afatinib治療中出現有嚴重的AEs。 最常見的嚴重AEs為腹瀉(6.6%),嘔吐(4.8%),呼吸困難,乏力和低鉀血癥(各1.7%)。

FDA推薦的劑量是每天一次40mg,這是廣泛認可的劑量。 對于腎功能障礙患者,建議每天服用30毫克。 在afatinib的關鍵性研究中,57%的患者由于不良事件需要減少劑量,14%的患者由于不良事件而停止治療。


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