淋巴瘤治療簡史    
2017年08月22日
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淋巴瘤被認為是有可能第一個治愈的腫瘤。1970年代,聯合化療方案成功治療霍奇金淋巴瘤引起了癌癥領域投資熱潮。從那之后,持續取得的研究成果提高了淋巴瘤某些類型的治愈率、減少了不良反應、改善了患者生存時間。

雖然有這些成果,淋巴瘤并不是總能治愈。在美國每年有2萬人死于淋巴瘤。研究者對淋巴瘤生物學特征有了更深的了解,已發現超過60種淋巴瘤分型。該發現提供了治療方案的新研究方向,幫助醫生判斷哪些患者需要更激進的治療方案。

1945

放療可以治愈某些霍奇金淋巴瘤

20世紀初,醫生觀察到放療可以治愈某些分型的霍奇金淋巴瘤。當研究結果顯示擴大放療區域能提高治愈率后,醫生擴大了放療面積。

然而,隨后的幾十年中人們認識到胸部放療的長期效果。人們努力減少放療對正常細胞組織的影響。

1949

發現第一個治療腫瘤的化療藥物

依據1946年和1947年臨床試驗結果,美國食品藥品監督管理局(FDA)批準氮芥(nitrogen mustard)用于霍奇金淋巴瘤治療。氮芥又稱為芥子氣,2戰期間當做化學武器大量儲備。氮芥通過烷基化過程損傷DNA起到殺死腫瘤細胞的作用。這個發現促進了化療藥物的快速發展。目前,仍用氮芥聯合其他化療藥物治療霍奇金淋巴瘤。

1952

研究者發現減少放療損傷的方法

早期的許多研究都在探索抗癌治療中減少不良反應、保護健康細胞的方法。研究者發現機體利用脾臟和骨髓中的干細胞保護和治愈放療損傷。這個發現掀起了淋巴瘤和白血病患者中進行干細胞移植的研究熱潮。淋巴瘤和白血病患者常用大劑量放療和化療治療疾病。

1966

對淋巴瘤生長有更多了解后,能制定更精確的治療方案

Saul Rosenberg和Henry Kaplan發現淋巴瘤的擴散存在規律性、某種程度上可以預測擴散路徑。該結果提示可以根據擴散程度制定治療方案、了解預后。有新發現后可以準確描述疾病分期、制定更精確的放療和執行手術。

1967

化療增加霍奇金淋巴瘤緩解率 

Vincent DeVita領導的研究團隊發現MOPP聯合化療方案(氮芥、長春新堿、丙卡巴肼、潑尼松)可以治愈超過50%的晚期霍奇金淋巴瘤患者。這是第一種被證實高效的聯合化療方案。隨后迅速成為標準治療方案。

1974

FDA批準了聯合化療方案常用藥物多柔比星

多柔比星是抗腫瘤抗生素。可用于治療霍奇金淋巴瘤和某些白血病等多種腫瘤。多柔比星還可用于膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、其他器官癌癥治療。多柔比星和類似藥物(蒽環類藥物)被認為是治療彌漫大B淋巴瘤的基礎藥物。

1975

開啟了骨髓移植時代-延長了眾多白血病和淋巴瘤患者生存時間

美國明尼蘇達州進行了世界上第一例骨髓移植手術。患有嚴重免疫缺陷綜合征(immunodeficiency syndrome)的嬰兒接受了親緣供體的骨髓。10年后,醫生使用骨髓移植治愈了淋巴瘤。這個發現開啟了骨髓移植治療(有時能治愈)白血病、淋巴瘤、其他血液腫瘤的新時代。這些進步大部分歸功于E. Donnall Thomas。因該領域的卓越貢獻他獲得了1990年的諾貝爾生理學或醫學獎。持續改進移植方案后,醫生可用患者自身骨髓(自體干細胞移植)或非親緣捐贈者臍帶血中干細胞治療白血病、淋巴瘤、骨髓瘤。

霍奇金淋巴瘤新聯合化療方案的治愈率達到70%

Gianni Bonnadonna領導的研究小組發現新聯合化療方案(多柔比星、博來霉素、長春堿、達卡巴嗪,ABVD方案)療效好于MOPP聯合化療方案、安全性更好。期初ABVD方案設計用于治療MOPP方案耐藥的淋巴瘤。當研究結果顯示對晚期霍奇金淋巴瘤的治愈率達到70%后,ABVD方案迅速成為標準治療方案。

1976

CHOP聯合化療方案提高了非霍奇金淋巴瘤治愈率

環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松聯合化療方案(CHOP方案)把非霍奇金淋巴瘤的治愈率從40%提高到50%。近些年,加用靶向治療藥物利妥昔單抗后某些淋巴瘤分型的治愈率提高到90%(R-CHOP方案)。

1980

影像學檢查替代手術成為評估霍奇金淋巴瘤分期工具

計算機斷層掃描(CT)是替代手術準確評估霍奇金淋巴瘤和判斷患者預后(了解分期)的無創性方法。后來開發的正電子發射體層顯像(PET)當做補充的分期工具引入臨床,不需要常規開腹手術來評估癌癥擴散。

1988

發現苯會引起血液腫瘤疾病

研究人員發現從事接觸苯的工作會增加患非淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和其他疾病風險。這項發現后工人們開始采取保護措施避免接觸苯、減少患癌風險。

1993

發現非霍奇金淋巴瘤新分型套細胞淋巴瘤

研究者發現了基因學上與其他分型不同的套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)。套細胞淋巴瘤的生長更具有侵略性,在染色體11和14存在遺傳信息交換。這個發現引起對有基因異常腫瘤治療方法的大量和持續的研究。隨著時間推移,套細胞淋巴瘤患者的生存時間從3-5年上升到8-10年。

1995

骨髓移植改善了復發性非霍奇金淋巴瘤患者生存時間

一項重要的臨床試驗結果顯示,既往治療后復發的彌漫大B淋巴瘤患者接受自體骨髓移植后(治療前收集患者骨髓,治療后輸回患者體內)改善了患者生存時間。大劑量化療和放療后,通過骨髓移植恢復血液系統和免疫系統損傷。這項研究確立了自體骨髓移植治療這類復發疾病的標準治療方案地位。

輸入淋巴細胞可再次緩解白血病

研究者發現接受異體干細胞移植或骨髓移植后復發的慢性髓性白血病患者輸入生物學匹配的同一捐獻者淋巴細胞后疾病可以緩解。捐獻者的淋巴細胞通常可以識別腫瘤細胞并能摧毀它們。這種現象稱為移植物抗白血病(graft-versus-leukemia)或移植物抗淋巴瘤(graft-versus-lymphoma)效應。在某些白血病和生長緩慢淋巴瘤中表現明顯。研究者持續研究這兩種效應,改善白血病和淋巴瘤治療效果。

研究提示治療性疫苗可用于濾泡性淋巴瘤

基于越來越多的研究數據,研究者第一次提出使用疫苗治療濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma)的想法。與動員免疫系統預防感染的傳統疫苗不同,治療性疫苗觸發免疫系統對抗腫瘤細胞,但不會傷害正常細胞。2000年代晚期,研究者報道了一種實驗性疫苗數據,但是結果與人們期望值有差距。研究者仍在做該領域的探索。

1997

建立非霍奇金淋巴瘤分類系統

國際淋巴瘤研究小組制定了新非霍奇金淋巴瘤分類系統,叫做修訂的歐洲-美國淋巴瘤(REALL)分類系統。4年后,世界衛生組織(WHO)提出另一個更為具體的非霍奇金淋巴瘤分類系統。該系統在2008年進行了更新。這些分類系統給醫生和研究者提供了描述、研究、治療23種廣泛類別和近60種亞型非霍奇金淋巴瘤的標準。

FDA批準了第一個靶向治療藥物利妥昔單抗

FDA批準第一個靶向治療藥物利妥昔單抗用于治療其他治療無效的B細胞非霍奇金淋巴瘤。隨后的研究結果顯示,利妥昔單抗聯合其他抗腫瘤藥物可以提高治愈率、延長生存時間。

1998

使用新技術后老年患者也能接受干細胞移植

年齡超過55歲的淋巴瘤患者可用降低強度移植(reduced intensity transplant)技術接受干細胞移植。有其他健康問題的老年患者在移植前接受低于常規劑量的化療和放療,隨后移植干細胞產生移植物抗淋巴瘤效應,殺死腫瘤細胞。

2001

研究者發現彌漫大B淋巴瘤可分為2種亞型

研究者發現最常見的非霍奇金淋巴瘤分型之一彌漫大B淋巴瘤根據基因可以分為2種分型。這個發現解釋了為什么只有40%的B細胞淋巴瘤對當前治療有效。該發現也提示了重新探索每種亞型治療方法的必要性。

2002

使用放射免疫治療淋巴瘤

FDA批準ibritumomab tiuxetan用于治療非霍奇金淋巴瘤。Ibritumomab tiuxetan像“智能炸彈”一樣殺死腫瘤。放射物質與蛋白質結合在一起,蛋白質與腫瘤細胞表面的特定的CD20受體結合后殺死腫瘤細胞,而不會損傷周圍健康細胞。2003年,FDA批準了同類藥物tositumomab。

利妥昔單抗+CHOP方案延長了患者生存時間

研究結果顯示利妥昔單抗+CHOP方案可以延長老年彌漫大B細胞淋巴瘤患者生存時間。隨后的研究結果證實R-CHOP方案可用于所有年齡患者,R-CHOP聯合治療方案迅速成為彌漫大B細胞淋巴瘤標準治療方案。

2005

硼替佐米可治療套細胞淋巴瘤

2個試驗結果顯示,硼替佐米(bortezomib)能緩解近一半套細胞淋巴瘤患者病情。第二年FDA批準硼替佐米用于既往治療后復發的套細胞淋巴瘤。硼替佐米是蛋白酶體抑制劑。蛋白酶體是細胞內蛋白質復合物,主要破壞不需要的蛋白質、清除異常蛋白質。目前,研究者持續開發針對蛋白酶體的其他藥物。

2007

PET掃描有助于淋巴瘤治療

定期的PET掃描有助于判斷晚期霍奇金淋巴瘤患者治療效果。這種新技術準確、無創的監測腫瘤患者對治療的反應,可以區分哪些患者不用接受不必要的治療。

2008

出現第一個專門治療T細胞淋巴瘤藥物pralatrexate

有研究結果顯示,新靶向治療藥物pralatrexate可以緩解近三分之一的傳統治療耐藥或復發的外周T細胞淋巴瘤患者病情。該研究中有超過10%患者的腫瘤完全消失。2009年,FDA加速批準了pralatrexate,用于治療其他化療耐藥或復發的外周T細胞淋巴瘤患者。這是第一個專門治療T細胞淋巴瘤藥物。

2013

Ibrutinib批準用于治療2種難治性血液病

FDA批準ibrutinib治療其他標準治療后進展的套細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病。Ibrutinib的靶點是涉及腫瘤生長的Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)。與目前的治療方案比較,ibrutinib的不良反應更少。

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