非小細胞肺癌ALK抑制劑耐藥后的治療    
2017年08月07日
標簽:
對此內容提問

目錄

Alt text
圖片來自網絡

非小細胞肺癌(NSCLC)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑的發展迅速。但是對于大多數患者來說ALK抑制劑耐藥是仍需要解決的重要問題。

ALK成為NSCL治療靶點

2007年第一次報道了NSCLC中存在ALK融合基因。3%-7%的NSCLC患者有ALK基因重排。不吸煙或少吸煙的、年輕、腺癌型NSCLC患者中常見ALK突變。

盡管所有的融合基因都包含ALK絡氨酸激酶,棘皮動物微管相關類蛋白4(EML4)-ALK融合是最常見的突變基因。ALK融合蛋白對腫瘤細胞生長和生存的信號通路起促進作用。

發現NSCLC中存在ALK融合基因4年后,美國食品藥品監督管理局(FDA)批準了第一個ALK抑制劑克唑替尼(crizotinib)。目前正在開發第二代和第三代ALK抑制劑。

第一代ALK抑制劑

克唑替尼是第一代ALK抑制劑,還能治療有MET突變和ROS1突變的腫瘤。2個3期臨床試驗結果顯示,克唑替尼的總有效率(ORR)顯著高于化療組。克唑替尼組的ORR分別為65%和74%,培美曲塞或多西他賽組的ORR為20%,培美曲塞聯合順鉑或卡鉑組的ORR為45%,都是P<0.001。

2個試驗中克唑替尼組的無進展生存時間(PFS)分別為7.7個月和10.9個月,培美曲塞或多西他賽組的PFS為3.0個月,培美曲塞聯合順鉑或卡鉑組的PFS為7.0個月,都是P<0.001。

然而,2個試驗中克唑替尼組和化療組的總生存時間(OS)上無顯著差異。這可能與疾病進展或出現耐藥后交叉治療有關。

克唑替尼對中樞神經系統(CNS)轉移缺乏效果。在克唑替尼治療期間有20%的患者出現CNS轉移。另外,出現了早期試驗中沒有過的嚴重不良事件(AEs)。例如多形性紅斑、急性間質性肺病、腎血細胞增多(renal polycytosis )、接觸性食管炎(contact esophagitis)、腎小球濾過率降低、過敏等。

與所有的靶向治療藥物一樣,克唑替尼最大的問題是藥物耐藥。由于多種已知機制,治療1年內一般會出現克唑替尼繼發性耐藥。盡管有ALK抑制劑持續作用,但是酶主要區域內可能會發生ALK基因擴增或突變。活化其他信號通路的組成部分,如EGFR、HSP90、PI3K/AKT/mTOR等,都可以克服ALK抑制劑、提供可替代的致癌驅動因子。

第二代ALK抑制劑:Ceritinib

為解決克唑替尼耐藥問題,研究者開發了更有效的ALK抑制劑。第二代ALK抑制劑叫做Ceritinib。2014年取得了FDA加速批準。其他第二代和第三代ALK抑制劑正在評估當中。

Ceritinib的ALK的抑制能力是克唑替尼的20倍。Ceritinib可以應對多個與耐藥相關基因突變,如Leu1196Met、Gly1269Ala、Ile1171Thr、Ser1206Tyr等。3期臨床試驗ASCEND-5試驗結果顯示(NCT01828112)ceritinib確實可以克服克唑替尼耐藥。

國際、多中心、開放性、隨機臨床試驗納入231名有ALK重排的IIIB期或IV期NSCLC患者接受ceritinib治療或化療藥物(培美曲塞或多西他賽)治療。所有入組患者是化療或克唑替尼治療后進展的患者。如果化療期間出現疾病進展允許交叉到ceritinib組接受治療。

治療結果顯示ceritinib組的總有效率(ORR)顯著高于化療組,39.1% vs 6.9%。疾病控制率(DCR)為ceritinib組76.5%、化療組36.2%。

中位隨訪時間16.5個月內,ceritinib組的無進展生存時間(PFS)顯著長于化療組,5.4個月 vs 1.6個月。

試驗中期分析時總生存時間(OS)尚未達到,ceritinib組有42%、化療組有43%的患者死亡,P=0.50。

年齡、性別、種族、體力評分、疾病負擔、吸煙史、既往對克唑替尼的反應等的亞組分析都有利于ceritinib組。入組時有腦轉移患者比例分別為57%和59%,接受治療后ceritinib組的PFS較化療組有改善。提示ceritinib對中樞神經系統有活性。

安全性方面,胃腸道(GI)毒性發生率ceritinib組高于化療組,如腹瀉(72%)、惡心(66%)、嘔吐(52%)。盡管存在較高的胃腸道毒性,但是由于不良事件停用ceritinib的發生率只有10%。

中位癥狀惡化時間ceritinib組為18.0個月、化療組為4.4個月。問卷調查數據結果顯示,疼痛、呼吸困難、咳嗽等的綜合得分方面兩組相同。而呼吸困難、咳嗽、口瘡、吞咽困難、外周神經病變、脫發、胸痛等個體得分方面有利于ceritinib。研究者認為由于仍留在化療組患者數量少,問卷調查分析結果不能說明什么。

耐藥

ASCEND-5試驗結果顯示,ceritinib組的中位治療反應時間為6.9個月、化療組為8.3個月。研究者認為有克唑替尼耐藥患者的中位治療反應時間為6.9-10個月。

早期的研究結果顯示,alectinib和brigatinib等第二代和第三代ALK抑制劑對克唑替尼耐藥的腫瘤有效。但是沒有評估ceritinib耐藥腫瘤中應用效果。另一種ALK抑制劑ensartinib也在做試驗評估效果。

結論

ASCEND-5試驗確立了第二代ALK抑制劑ceritinib是克唑替尼耐藥患者的標準治療方案地位。另外,有試驗結果顯示alectinib一線治療時的效果和耐受性好于克唑替尼。綜合考慮這些試驗,新診斷、ALK陽性的NSCLC患者應使用第二代ALK抑制劑治療。
目前,進行中的臨床試驗評估ceritinib或alectinib一線治療后的方案。


參考文獻 
1.Iams WT, Lovly CM. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) as a therapeutic target in non-small cell lung cancer. Cancer J. 2015;21:378-82. doi: 10.1097/PPO.0000000000000142. 
2.Maione P, Sacco PC, Sgambato A, et al.Overcoming resistance to targeted therapies in NSCLC: current approaches and clinical application.Ther Adv Med Oncol. 2015;7:263-73. doi: 10.1177/1758834015595048. 
3.Shaw AT, Kim TM, Crino L, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-86. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30339-X

閱讀數:1009
关于电子游戏作文600字