治療乳腺癌的新藥    
2017年05月03日
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最近提高乳腺癌對激素治療的敏感性的新藥的進展非常迅速,在舊金山舉行的2014年乳腺癌討論會上,Rugo博士描述了這些有希望的藥物及其對獲得性耐藥的效果。她是加利福尼亞大學乳腺腫瘤學和臨床試驗教育中心的主任、Helen Diller家庭綜合癌癥中心的醫學教授Hope S. Rugo。

內分泌治療的抵抗是激素受體陽性乳腺癌患者治療中的一個障礙。這是由于腫瘤中和腫瘤環境中多重異質性改變造成的,包括雌激素受體-α的丟失和信號轉導通路的上調。這些障礙中首先需要的處理是應用組蛋白脫乙酰化酶(HDAC)抑制劑,第二就是對抗PI3K/AKT/mTOR通路,抑制細胞周期素依賴性激酶(CDKs)和生長因子受體。

依維莫司+依西美坦

BOLERO-2試驗中,將mTOR抑制劑依維莫司與依西美坦聯用后,疾病進展率降低了50%。這導致美國食品與藥物管理局(FDA)批準了這一聯合方案用于非甾體類芳香化酶抑制劑治療后進展的患者。因為毒性作用可能是依西美坦造成的,因此要努力找出預測性生物標志物,但是無所作為。

但是我們取得了一些進展。她強調,我們發現加入靶向藥物后患者的預后得以改善。現在,我們進行下一步。

HDAC抑制劑+依西美坦

II期ENCORE 301試驗評估了依西美坦±HDAC抑制劑恩替諾特治療非甾體類芳香化酶抑制劑治療后進展的患者的療效。增加恩替諾特后,總生存期延長了10個月,從依西美坦單藥治療的19.8個月延長到聯合治療的28.1個月(風險比 [HR] = 0.59, P =0.04).

因為這些令人印象深刻的發現,FDA授予恩替諾特突破性治療設計的稱號。III期E2112試驗將在600位轉移性乳腺癌患者中進一步評估恩替諾特+依西美坦的療效。重要的是,該研究中允許提前應用依維莫司。

應用HDAC抑制劑后,后來的改變會導致雌激素受體-α的丟失,使這一受體更難被抑制。組蛋白脫乙酰作用可以促進雌激素受體-α的再次轉錄,它也會打開DNA的結構,激活相關基因,她解釋道。

PI3K抑制劑

靶向作用于PI3K/mTOR通路的方式不止一種,包括泛PI3K抑制劑buparlisib (BKM120)和α-特異性PI3K抑制劑alpelisib (BYL719),她說道。

納什維爾范德堡大學的研究者們進行的一個試驗顯示,20位患者中,buparlisib可以使2位晚期乳腺癌患者的腫瘤縮小,6位患者疾病穩定,PET掃描發現9位患者部分緩解。

這是一個合理的、耐受性很好的、有趣的藥物,這些令人興奮的數據誘發了一系列的試驗。她說。基于PI3K突變狀態,我們評估了該藥的差量效益。

BELLE-2試驗納入了1060位雌激素受體陽性、芳香酶抑制劑抵抗、未應用過mTOR抑制劑治療的患者,并將他們隨機分配到氟維司群+ buparlisib組或氟維司群+安慰劑組。BELLE-3試驗將評估mTOR抑制劑治療后該聯合方案的療效。NEOBELLE試驗將評估buparlisib+來曲唑方案、alpelisib+來曲唑方案和buparlisib+ alpelisib +來曲唑方案的療效。截止到乳腺癌研討會開始時,一個關于alpelisib 單藥治療和聯合氟維司群的Ib期的試驗已經完成,第一手的數據將公布于在馬德里舉行的ESMO會議上。

II期FERGI試驗在評估泛PI3K抑制劑pictilisib聯合氟維司群在芳香酶抑制劑治療后患者中的療效。評估PI3K/mTOR雙重抑制劑GDC-0980的小組因為毒性作用而提前終止。α特異性PI3K抑制劑GDC-0032正在I期研究當中。

細胞周期素依賴性激酶

細胞周期素依賴性激酶可以抑制腫瘤抑制基因Rb蛋白,是一個非常活躍的研究領域和藥物研制的方向。Rb在抑制細胞周期方面起到關鍵的作用。Rb高度磷酸化在G1期受CDK4、CDK6與細胞周期蛋白D1之間相互作用的影響,這導致了腫瘤的進展。

CDK4/6抑制劑Palbociclib能誘導細胞周期停滯,允許Rb反跳。在乳腺癌細胞系中,palbociclib單藥治療禁止用于腔內和HER2擴增的腫瘤。臨床前期試驗的發現這樣可以幫助調整治療。

最近的PALOMA-1試驗顯示,在來曲唑方案中增加palbociclib可以明顯延長無進展生存期(從10.2個月延長到20.2個月,HR = 0.488; P = 0.0004)。基于這些結果,palbociclib獲得了突破性治療設計的稱號。

關于palbociclib的另外一些試驗正在進行當中,包括一個國際性的注冊試驗(包括480位患者的一線治療,聯合來曲唑)、一個III期試驗(聯合氟維司群)、一個新輔助治療試驗(聯合芳香酶抑制劑)、一個高危患者輔助治療的預實驗、一個在以前應用過PI3K抑制劑治療的患者中進行的試驗(聯合氟維司群或他莫昔芬)等等。

其他在研究當中的CDK抑制劑包括LEE011,目前正在研究該藥聯合來曲唑、依西美坦、依西美坦+依維莫司以及alpelisib的療效。臨床前期試驗數據提示CDK抑制劑聯合α特異性PI3K抑制劑有顯著的協同作用,因此這些試驗非常有趣。Rugo醫生表示。

試驗證實了Abemaciclib單藥治療的效果以及與palbociclib所不同的毒性作用:中性粒細胞減少的發生率更低,但是腹瀉的發生率高。我們已經在II期試驗中研究過其在已經應用過許多藥物治療的患者中單藥治療的效果,也在III期試驗中(著眼于注冊)研究了其聯合氟維司群的治療效果。她說道。

FGFR抑制劑

研究也證實了纖維母細胞生長因子抑制劑在治療抵抗性的腫瘤中的價值。目前,有兩種藥物需要關注:II期試驗評估了多韋替尼聯合氟維司群在FGFR擴增的和非擴增的腫瘤患者中的療效,II期單藥治療試驗將研究lucitanib在FGFR擴增的腫瘤患者中的療效。

Rugo醫生認為,這些策略中最有希望的藥物是PI3K通路抑制劑、CDK 4/6通路抑制劑、HDAC抑制劑。她指出,我們仍迫切需要生物標志物來找出最有可能從這些新的方法中獲益的腫瘤。


參考文獻
Novel Agents May Address Endocrine Therapy Resistance.THE ASCO POST,Nov 1,2014.


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